Ndm-1 الجينات في الخلل: الأعراض والعلاج

ما هو NDM-1؟

• NDM-1 هي طريقة مختصرة لكتابة نيودلهي ميتالو بيتا لاكتاماز ، وهو الاسم الذي يطلق على إنزيم اكتشف في عام 2009 ، والذي يمكن إنتاجه بواسطة العديد من أجناس البكتيريا التي تجعل البكتيريا مقاومة للعديد من المضادات الحيوية المشتركة استخدامها في جميع أنحاء العالم.
• ينتمي هذا الإنزيم إلى مجموعة من الإنزيمات (بيتا لاكتاماز) القادرة على تحطيم الروابط الكيميائية لعصابة بيتا لاكتام ، والتي تشكل جزءًا مهمًا من العديد من المضادات الحيوية مثل أدوية البنسلين والسيفالوسبورين ومجموعات الكاربابينيم.
• تكون معظم إنزيمات بيتا لاكتاماز فعالة على بعض أو معظم المضادات الحيوية القديمة مثل البنسلين والسيفالوسبورين. NDM-1 فعال في كل من المضادات الحيوية القديمة والمضادات الحيوية الأحدث من الكاربابينيم ، مثل إيميبينيم ، التي تحتوي على حلقة بيتا لاكتام.
• كانت كلبسيلا أول بكتيريا تم تحديدها في عام 2009 لإنتاج NDM-1 في مريض سافر من الهند إلى إنجلترا مصابًا بعدوى لم تستجيب للعديد من المضادات الحيوية. كان الكائن الحي مقاومًا للبيتا لاكتام ، وبعد دراسة آليات المقاومة الوراثية والمضادات الحيوية للكائن الحي ، تم اكتشاف NDM-1 ومصدره الوراثي. كان المصدر الجيني عبارة عن بلازميد يطلق عليه " bla _NDM-1 " ، ومنذ ذلك الاكتشاف ، تم العثور على أجناس بكتيرية أخرى تحتوي على bla _NDM-1 مدمجة في بلازميدات أخرى أو في كروموسوم بكتيري ، مما يسمح للبكتيريا بإنتاج NDM-1 .
• NDM-1 ، على الرغم من فعاليته ضد جميع المضادات الحيوية تقريبًا مع حلقات بيتا لاكتام ، فهو غير فعال في إنتاج مقاومة للمضادات الحيوية ضد أنواع أخرى من المضادات الحيوية مثل الفلوروكوينولون (على سبيل المثال ، سيبروفلوكساسين والليفوفلوكساسين) أو أمينوغليكوزيدات (على سبيل المثال ، الجنتاميسين والستربتومايسين).
• لسوء الحظ ، فإن معظم سلالات البكتيريا التي تحتوي على NDM-1 لديها إما مقاومة البلازميد أو الكروموسومات ضد هذه المضادات الحيوية (وغيرها). غالبًا ما يستخدم مصطلح "الخلل الأعظم" بشكل فضفاض لوصف الكائنات الحية المقاومة عادة لمضادات حيوية أو أكثر تكون عادةً فعالة. نظرًا لأن البكتيريا التي تحتوي على NDM-1 غالبًا ما تقاوم كل المضادات الحيوية تقريبًا ، فقد تم اعتبار البكتيريا التي تحتوي على NDM-1 جرثومة عظمى. يعتبر بعض الباحثين أن هذه البكتيريا تمثل أخطر جرثومة من كل ما تطور حتى الآن.
• على الرغم من اكتشافه حديثًا في عام 2009 وعلى الأرجح بسبب الانتقال الوراثي للبلازميدات أو شرائح الكروموسومات الأخرى ، فقد وجد NDM-1 في أربعة أجناس مختلفة على الأقل من البكتيريا سالبة الجرام ( كلبسيلا وإيشيريشيا وإنتوباكتر وأسينوباكتر ). بالإضافة إلى ذلك ، تم اكتشاف إصابة أشخاص في الهند وباكستان وإنجلترا وكندا والسويد وأستراليا واليابان والولايات المتحدة الأمريكية بالسلالات البكتيرية التي تنتج NDM-1.
• يتوقع الباحثون أن الانتشار السريع للغاية لـ NDM-1 قد يكون بسبب مرضى يسعون للحصول على رعاية طبية خارج بلدهم الأم (على سبيل المثال ، الزوار أو المسافرين من الهند). يشير آخرون إلى أن استخدام المضادات الحيوية على نطاق واسع وبدون تحكم يفضل بقاء سلالات بكتيرية تحتوي على NDM-1.
• سبب آخر ممكن للانتشار السريع هو أن الإشريكية القولونية ( E. coli ) ، وهي جزء من البكتيريا الطبيعية الموجودة في الأمعاء البشرية ، تتبادل البلازميدات بسهولة. في الواقع ، تم العثور على أول مريض تم التعرف عليه مصابًا بداء كليبسيلا يحتوي على NDM-1 مصابًا بسلالة E. coli ، معزولة عن البراز ، قادرة على إنتاج NDM-1.

ما هي أسباب إنتاج NDM-1 في البكتيريا؟

الكود الوراثي ( bla _NDM-1 ) الموجود إما على بلازميد أو مدمج في الكروموسوم البكتيري مسؤول عن تخليق إنزيم NDM-1. يشير الباحثون إلى أن الضغوط البيئية ، مثل استخدام المضادات الحيوية أو استخدامها المفرط ، تم اختيارها للبكتيريا التي يمكن أن توليف هذا الإنزيم للبقاء على قيد الحياة. يتكهن البعض أنه بسبب وجود قيود أقل على استخدام المضادات الحيوية في العديد من البلدان ، فمن المحتمل أن يتم إنتاج سلالات مقاومة للمضادات الحيوية في هذه البلدان ؛ مع NDM-1 ، يشير بعض الباحثين إلى أن الهند هي المكان الذي تطور فيه هذا العنصر الجيني لأول مرة.

الشكل 1 هو مخطط تخطيطي يوضح الطرق المختلفة التي تستخدمها البكتيريا لنقل المواد الجينية بين الأنواع البكتيرية المختلفة. تحدث الطريقة الأولى ، التحول ، عندما ينهار جدار خلية البكتيريا أثناء موت الخلايا البكتيرية ويتم إطلاق المادة الوراثية البكتيرية (الكروموسومات والبلازميد) في البيئة. يمكن للبكتيريا القريبة الأخرى بعد ذلك امتصاص المادة الوراثية ودمج الجينات الممتصة في البلازميدات أو الكروموسوم الخاص بها.

تحدث الطريقة الثانية ، الاقتران ، عندما تشترك بكتيرين في اتصال من خلال جدران الخلايا الخاصة بهما ، مما يسمح للمواد الوراثية (البلازميدات أو شظايا الجينات) بالانتقال إلى بكتيريا أخرى يمكن أن تدمج شظايا البلازميد أو الجين في بلازميدات أخرى أو الكروموسوم.

الطريقة الأخيرة ، transduction ، هي أكثر تعقيدا. تشتمل الخطوة الأولى على وجود نوع من أنواع البكتيريا (نوع من الفيروس يصيب البكتيريا) يربط ويحقن جينومه (الشكل 1 ، الخط الأبيض) في البكتيريا. ثم "يسيطر" جينوم البكتيريا على الخلية البكتيرية ويجمع أجزاء من البكتيريا التي يتم تجميعها في خلايا جديدة من البكتيريا. ومع ذلك ، أثناء إعادة التجميع ، يتم أحيانًا وضع جينات من البلازميدات أو المادة الوراثية للكروموسوم البكتيري عن طريق الخطأ في جسيم البلعوم البكتيري (الشكل 1 ، هيكل على شكل سداسي ، يُطلق عليه اسم كابسيد) بدلاً من الجينات الفيروسية فقط. بعد الانتهاء من إعادة التجميع ، تفتح البلعوم جدار الخلية البكتيرية ويمكن للبكتيريا الجديدة أن تعيد بكتيريا أخرى. لا تموت جميع البكتيريا المصابة بالبكتيريا. بعض البقاء على قيد الحياة. يمكن لتلك البكتيريا المصابة بالمادة الوراثية للبكتريا التي تحتوي على جينات من البلازميدات البكتيرية أو من الكروموسوم البكتيري أن تدمج جينات البلازميد أو الكروموسومات في البلازميدات الخاصة بهم أو الكروموسوم.

هذه الأنواع من عمليات النقل الوراثية مسؤولة عن تخليق إنزيمات متعددة مثل NDM-1 التي تسمح للبكتيريا بأن تصبح مقاومة للعديد من المضادات الحيوية. غالبًا ما ترتبط هذه الجينات المقاومة للمضادات الحيوية ببعضها البعض بشكل وثيق ، ويمكن حتى نقل جينات متعددة مرتبطة بهذه الطرق في نفس الوقت.

آليات تسمح بمشاركة الجينات التي ترمز لمقاومة العقاقير بين السلالات البكتيرية المختلفة والأجناس البكتيرية المختلفة

ما هي أعراض وعلامات الشخص المصاب بالبكتيريا التي تحمل NDM-1؟

العلامة أو الأعراض الرئيسية التي تشير إلى إصابة الشخص بالبكتيريا التي تحمل NDM-1 هي فشل العلاج بالمضادات الحيوية (عن طريق الفم أو الرابع) لتحسين حالة المريض ، خاصةً إذا كان المريض مصابًا بنوع جرثومي سلبي للجرام ويتم علاجه بـ مضاد حيوي يحتوي على بنية حلقة بيتا لاكتام. بالإضافة إلى ذلك ، إذا كان الشخص قد ذهب إلى بلد آخر (على سبيل المثال ، الهند) لإجراء عملية جراحية اختيارية أو عولج مؤخرًا بالمضادات الحيوية لعدوى وعاد إلى الولايات المتحدة أو إلى بلد صناعي آخر مصاب بالعدوى ، يجب أن يكون مقدمو الرعاية متشككين في أن البكتيريا إنتاج NDM-1 قد يسبب العدوى. حاليا ، هذه هي المفاتيح الرئيسية التي تشير إلى الإصابة بعدوى NDM-1.

نظرًا لأن NDM-1 يمكن حمله بواسطة عدة أنواع من البكتيريا سالبة الجرام ، فإن علامات وأعراض الأمراض لا تساعد كثيرًا أو لا تساعد على تمييز ما إذا كان لدى المريض كائن حي يعبر عن الإنزيم حتى تفشل علاجات المضادات الحيوية. ومع ذلك ، لأنه من المعروف أن البكتيريا سالبة الجرام تسبب العديد من الأمراض (على سبيل المثال ، مشاكل الجهاز الهضمي والتهابات المسالك البولية والالتهاب الرئوي وبعض التهابات الجرح) ، فإن المرضى الذين يعانون من هذه الأمراض التي تتطلب علاجات بالمضادات الحيوية ولا يتعافون بشكل مناسب مع العلاجات يجب أن يكون لديهم البكتيريا سالبة الجرام معزولة ومختبرة لمقاومة المضادات الحيوية.

متى يجب البحث عن رعاية طبية للعدوى بواسطة بكتيريا تحمل NDM-1

يحتاج أي شخص تم تشخيص إصابته بعدوى NDM-1 ولا يزال يعاني من أعراض العدوى إلى طلب الرعاية الطبية ، حتى لو كان يتناول المضادات الحيوية. حاليًا ، يتم إدخال معظم المصابين بالعدوى البكتيرية NDM-1 إلى المستشفى ، لكن يتم إخراج بعض الأشخاص وإرسالهم إلى منازلهم ، وغالبًا ما يكون "المنزل" في بلد آخر. يجب على هؤلاء الأشخاص طلب الرعاية الطبية على الفور لمنع المزيد من انتشار العدوى. بالإضافة إلى ذلك ، يجب على أي شخص يصاب بالعدوى بالبكتيريا سالبة الجرام والذي كان له أي اتصال وثيق مع شخص يعرف أنه يحمل بكتريا NDM-1 ، كعدوى أو حامل ، على حد سواء ، طلب الرعاية الطبية وإبلاغ مقدم الرعاية بإمكاناته بالتعاون مع البكتيريا NDM-1.

كيف يتم تحديد البكتيريا التي تنتج NDM-1؟

على الرغم من أنه من الممارسات المعتادة اختبار جميع البكتيريا المعزولة من مريض مصاب ، إلا أن بعض المستشفيات قد لا تختبر مقاومة الكاربابينيم لأن مقاومتها غير متكررة نسبياً في معظم البلدان الصناعية في الوقت الحالي. على الرغم من أن هذا الموقف قد يتغير بسرعة ، إذا أظهرت العزلات سالبة الجرام مقاومة للبنسلين ، فربما يجب اختبارها لمقاومة الكاربابينيم. إذا كان من المعروف أن المريض يسافر إلى المناطق التي يتواجد فيها NDM-1 بشكل متكرر (الهند ، باكستان) ، فيجب اختبار البكتيريا سالبة الجرام المعزولة على الفور لمقاومة الكاربابينيم. ومع ذلك ، فإن هذا الاختبار لا يحدد أن البكتيريا المصابة تمتلك NDM-1 لأن هناك بعض الإنزيمات الأخرى (على سبيل المثال ، Klebsiella pneumoniae carbapenemase وتسمى أيضًا KPC) والتي يمكن أن تسبب مقاومة للكاربابينيمات ، لكنها ليست فعالة مثل NDM- 1. إذا تم استرداد سلالة بكتيرية مقاومة للكاربابينيم من مريض ، فيجب إرسال البكتيريا إلى مختبر للصحة العامة بالولاية أو إلى المراكز الأمريكية للسيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) لإجراء اختبارات محددة لـ NDM-1 ، بسبب اختبار NDM- 1 غير متوفر بشكل روتيني. يتم تشخيص المرضى الذين لديهم البكتيريا المعزولة من موقعهم المصاب والتي تحتوي على NDM-1 القابلة للاكتشاف من قبل الدولة أو مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها على أنها مصابة بعدوى ناتجة عن بكتيريا تنتج NDM-1.

ما هو علاج العدوى التي تسببها البكتيريا التي تجعل NDM-1؟

إن أفضل علاج للعدوى الناجم عن البكتيريا التي تصنع NDM-1 هو تحديد المضادات الحيوية التي تكون سلالة NDM-1 عرضة لها (وليس مقاومة) لتلك المضادات الحيوية واستخدامها لعلاج المرضى. أحد المضادات الحيوية ، كوليستين ، الذي يستخدم بشكل غير متكرر بسبب سميته ، غالبًا ما يكون المضاد الحيوي الوحيد الذي تتعرض له بكتيريا NDM-1. ومع ذلك ، فقد أظهرت بعض البكتيريا المنتجة لل NDM-1 حساسية للتيغيسيكلين (Tygacil) وبعضها بالنسبة للأزيتريونام (Azactam). ومع ذلك ، لا ينبغي استخدام هذه المضادات الحيوية دون تحديد نمط المقاومة / الحساسية للفرد الذي يصيب السلالة البكتيرية. تتم بشكل روتيني أنماط المقاومة / الحساسية للمضادات الحيوية في المختبرات التي تنمو سلالات بكتيرية معزولة في وجود أقراص مشربة بالمضادات الحيوية. تنمو البكتيريا المقاومة حتى حافة القرص ، في حين أن البكتيريا المعرضة للتثبيط أو القتل بسبب المضادات الحيوية تترك مساحة واضحة لعدم وجود نمو يمتد بعيدًا عن حافة القرص. أكبر مساحة واضحة ، وأكثر عرضة هو السلالة البكتيرية للمضادات الحيوية (انظر المثال ، الشكل 2). لا تظهر معظم البكتيريا المنتجة للـ NDM-1 مساحة واضحة. مشكلة واحدة في هذا الاختبار هو أن الأمر يستغرق حوالي يومين للحصول على النتائج.

اختبار قرص Kirby-Bauer لنمط المقاومة / الحساسية للمضادات الحيوية. المصدر: CDC / Gilda L. Jones

حدد الباحثون في GlaxoSmithKline مركبًا جديدًا مضادًا للمضادات الحيوية قد يمنع وظيفة توبويزوميراز البكتيرية في البكتيريا المحتوية على NDM-1. وبالتالي ، فإن التكاثر البكتيري (النمو) يمنع أو يتوقف. لسوء الحظ ، لم يختبر المركب أي تجارب سريرية وليس من المرجح أن يكون متاحًا تجاريًا قريبًا ، حيث لا توجد تجارب سريرية حاليًا مُحددة.

ما هو تشخيص الشخص المصاب بالبكتيريا المنتجة لـ NDM-1؟

يرتبط التشخيص (النتيجة) للشخص المصاب بالـ NDM-1 بالحالة العامة للمريض وقت التشخيص والعلاج المناسب. بشكل عام ، يكون للمرضى الذين يعانون من البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية المزيد من المضاعفات والإقامات الطويلة في المستشفى مقارنة بأولئك الذين لديهم كائنات قابلة للمضادات الحيوية. كلما تبين أن البكتيريا تحتوي على NDM-1 بشكل أسرع ، يمكن أن يبدأ العلاج المناسب بشكل أسرع وأفضل تشخيص للمريض. إذا كانت البكتيريا المنتجة للـ NDM-1 معرضة للكوليستين ، فإن التشخيص عادة ما يكون جيدًا. ومع ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من أجهزة التنفس ، والمرضى الذين يعانون من نقص المناعة ، والمرضى في وحدات العناية المركزة لديهم تشخيص أكثر حراسة.

يمكن الوقاية من الالتهابات مع البكتيريا التي تحتوي على NDM-1؟

يمكن تقليل فرصة العدوى بالبكتيريا التي تحتوي على NDM-1 أو حتى منعها بطرق صحية بسيطة إلى حد ما تتضمن غسل اليدين ، والمعالجة الكافية لإمدادات المياه ، وغسل الخضروات ، وتجنب المناطق والأشخاص المعروفين عن احتوائهم على بكتيريا منتجة للـ NDM-1. يجب استخدام تقنيات الوقاية من العدوى المعتادة المتوفرة في المستشفيات. يجب أن يعامل مرضى بكتيريا NDM-1 مثل المرضى الذين يعانون من MRSA ، مع غرفة خاصة مع قفازات ، ويجب إتاحة الأقنعة والعباءات لمقدمي الرعاية والزوار.

لا يوجد لقاح متاح للبكتيريا التي تنتج NDM-1 ، ومن غير المرجح تطويره لأن العديد من السلالات البكتيرية قد يكون لديها القدرة على إنتاج NDM-1 إذا أعطيت الجينات المناسبة.

لماذا الأطباء والباحثون قلقون للغاية بشأن البكتيريا مع NDM-1؟

يشعر العديد من مقدمي الرعاية الطبية والباحثين بالقلق إزاء NDM-1 لأنه يجعل بعض المضادات الحيوية الأكثر فائدة وقوية (الكاربابينيمات) غير فعالة. هذه المضادات الحيوية غالباً ما تكون الأدوية المفضلة للعدوى الحادة. بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لأن جين bla _NDM-1 الذي ينتج الإنزيم يرتبط غالبًا بالجينات الأخرى التي ترمز لعوامل مقاومة أخرى للمضادات الحيوية ، فإنهم قلقون من أن هذه المقاومة سوف تنتقل سريعًا إلى معظم البكتيريا سالبة الجرام ، مما يجعلها ضخمة مجموعة من البكتيريا المقاومة لمعظم المضادات الحيوية المستخدمة حاليا. على الرغم من أنه من غير المحتمل اعتبار هذا الانتشار وباء مثل أنفلونزا الطيور أو الخنازير ، إلا أن تفشي الأمراض التي تسببها بكتيريا NDM-1 قد يؤدي إلى ارتفاع معدل الوفيات. ويشعر الباحثون أيضًا بالقلق من أن اختبارات الحساسية الحالية للمضادات الحيوية قد تستغرق في الغالب يومين على الأقل لإكمالها ، وهو ما قد يستغرق وقتًا طويلاً للمريض المصاب بمرض خطير علاجًا بالمضادات الحيوية التي قد لا تكون لديها القدرة على تثبيط أو قتل البكتيريا المعدية.

مجال البحث على NDM-1 نشط للغاية في هذا الوقت. يجب أن يكون هناك العديد من التطورات في طرق التشخيص السريري ، وخطط العلاج بالمضادات الحيوية ، والمضادات الحيوية في المستقبل القريب. لسوء الحظ ، من المحتمل أن يزداد بسرعة عدد الأشخاص المصابين بالبكتيريا NDM-1 وحملها. يخطط الباحثون لمحاولة البقاء في صدارة هذه البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية الخطيرة ، لكن ليس هناك ما يضمن نجاحها. الوقاية من العدوى هي أفضل دفاع ضد هذه البكتيريا.

أين يمكن للناس العثور على مزيد من المعلومات حول البكتيريا المنتجة لـ NDM-1؟

"الكشف عن بكتيريا الأمعاء المعزولة التي تحمل ميتا بيتا لاكتاماز" - الولايات المتحدة ، 2010. "مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها

"إرشادات للسيطرة على العدوى بالبكتيريا المعوية المقاومة للكاربابينيم أو الكربابينيمز المنتجة في مرافق الرعاية الحادة." مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها